眠いので週末という言い訳を掲げ（新聞や雑誌などに、目立つように載せること）手短に。今日は久々のNature Immunology。

言い訳じゃないよ
君も言い訳しないで
私のこと疑わないでね

　　とりあえず研究者は私らしい。

　　そしてツイッターで　今日のはわかりやすい！ってテンション上がったと思ったけどもう一度読みなおしてみたら気がついてなかったとこいっぱいあって。とりあえず頑張った。

Regulatory myeloid cells paralyze T cells through cell–cell transfer of the metabolite methylglyoxal | Nature Immunology
 
「抑制性ミエロイド細胞は代謝産物メチルグリオキサールを細胞間で受け渡すことでT細胞を麻痺させる」みたいなタイトルのこの論文。ドイツはミュンヘン工科大学からの発表です。
 
免疫代謝学に何となくの興味があるのと、実は製薬会社研究員の時にこのメチルグリオキサールについて研究していたので (もう時効かと)、この論文が目に止まりました。

免疫代謝学になんとなく興味がある
もう時効かと。。。＝でも　もう遅い。。

研究者のノート：　君は
　　　　メチルグリオキサールと
　　　　免疫代謝学がなんとなく好き　
　　　　
「MDSCは　MGOを細胞間で受け渡すことでT細胞を麻痺させる」
＝　MDSC（免疫を抑える悪いやつ）は　MGO（砂糖）を細胞間で受け渡すことでT細胞を麻痺させる。

T細胞が麻痺する＝悪いこと。

免疫＝私たちを強くする物。
弱いやつは　砂糖を細胞間で受け渡すことで　T細胞が麻痺する（悪い）

　　　　　「弱いやつは　甘やかすと　良くない。」

なる！

抑制ミエロイド細胞 (myeloid-derived suppressor cells; MDSC)は以前の投稿の通り、T細胞などの免疫細胞に対して抑制的に作用する細胞で、例えばがん組織に存在するわずかな集団ががん免疫に抑制的に働いていることが知られています。

MDSC ＝　免疫を抑える悪いやつ

メチルグリオキサール (methylglyoxal; MGO)は糖代謝をはじめとする生体内の様々な代謝反応の副産物として生まれる物質で、周囲の分子と相互作用してメイラード反応により終末糖化産物 (advanced glycation end products; AGPs)を生み出します。これらが溜まると活性酸素を過剰に発生したりして生体内にとっては毒。なので細胞内にはグルタチオン抱合やグリオキサラーゼによる分解によりこのジカルボニル化合物であるMGOを減らす仕組みがあります。例えば細胞の老化などの文脈で生成（ものが生じて形を現すこと。）と分解のバランスが崩れてMGOが溜まると、先ほどのAGPsにより毒性を発揮します。以上7年ほど前の会社員時代のうろ覚え。

AGPsが溜まると毒。
AGPs ＝　タンパク質と糖が加熱されてできた物質のことをいい、強い毒性を持ち、老化を進める原因物質とされています。
甘すぎると毒。
そっか。

グルタオチン　ー　グルタチオンは自らのチオール基を用いて過酸化物や活性酸素種を還元して消去する。

活性酸素を過激に発生させるのは　良くない。
MGOは減らした方が良い。
MGOが溜まるとAGPsによって毒がでる。

良いことリストと悪いことリストを作ろう。

細胞の老化とかで 

ん、君が教授みたいな設定になってる。

さて今回は、このMDSCがT細胞を抑制する仕組みとして、MDSCではMGOの量が多く、近隣のT細胞にMGOを受け渡し、T細胞内の特定のアミノ酸とメイラード反応を起こしてその活性を下げるという内容だと思います。
 
MDSCとはなんだったのか。
いっぱいいろんな事言いすぎて　どれだったのか分からないね。

ストローマ細胞を用いてヒト末梢血由来単球 (human peripheral blood monocyte)から分化させたMDSCと通常の単球について遺伝子発現解析をした結果、MDSCでは解糖系に関わる遺伝子の発現が圧倒的に低下しており、実際にGlut1の発現やGlut1を介した糖取り込み、および糖代謝のみならずミトコンドリア代謝によるエネルギー合成など、全体的に細胞内の代謝が落ちていました。

MDSC（免疫を抑える悪いやつ）では解糖系に関わる遺伝子の発言が圧倒的に低下していた。
解糖系＝良いこと
解糖系に関わる遺伝子＝　アミンを消すことにより、　ReIAの作用が炎症から良いように切り替わる
アミンを消すやつが必要。。。

MDSCと通常の遺伝子だと効果は良くない
怒るだけはしちゃダメ

代謝は免疫の活性調節に大切なのはT細胞も同じ、もしかするとMDSCはT細胞の代謝に影響しているのだろうか。この問いに答えるべく行った共培養の系では、単球がCD3/CD28で活性化したT細胞の代謝をアップさせたのに対し、MDSCは逆に代謝を著しく低下させました。

代謝＝思ったこと言うことが免疫活性調節に大事。
MDSCはT細胞の代謝に影響しているのか。
CD3/CD28 ＝　GOOD

これには細胞同士の接触が必要なのか。トランスウェルという細胞同士は接触しないが培養液中で産物を交換できるような系でも同様の結果が見られたこと、そしてMDSC内で標識した各オルガネラが断片的にT細胞内で検出されたことから、細胞質内の物質が受け渡されていることが示唆（しさ、示される）されました。MDSCのミトコンドリアDNAは検出されなかったので、どうやらオルガネラ全体を受け渡すということではなさそうです。

私達が交換したもの、、、何をしているのか報告した。
CD3/CD28 ＝　何か交換したもの。。。
何交換したっけ
私生活の情報
とか、
何が知りたいって言うとそれに対して教えてくれた
とか、ツイッターでバーン　てふざけたら　返事帰ってきた。

ふざける
私生活の情報
質問　は良いこと。

君のテンションあっぷする歌教えて
教えて
教えて

 オルガネラ全体を受け渡すということではなさそうです。

オルガネラ全体を受け渡す
やってること全部教えるというわけではないってことかな多分
ok

さて、では何がT細胞の代謝および活性を低下させているのか。Ultrahigh performance liquid chromatography (UHPLC) with time-of-flight (TOF) tandem mass spectrometry (MS/MS)というメチャクチャ強そうな名前の手法で代謝物を調べた結果、MDSCでは単球と比べて上述のMGOが非常に多く検出されました。事実その他の手法でもMGOがMDSCに多く見られましたし、何よりグアニジン誘導体であるジメチルビグアニド (dimethylbiguanide; DMBG)の添加によりMGOと反応させてその量を減らすことで細胞内の代謝が改善されました。またこれらの細胞では、アセチルCoAとグリシンからMGOを生み出すSSAOの発現が増加していたり、逆にMGOの分解に働くグリオキサラーゼやグルタチオンの量が低下しています。これらのバランスが傾いて、MGOが細胞内に多いということです。
 
何が活性を落としているのか。
グアニジン誘導体であるDMBGを足してMGOと反応させると量が減る。　GOOD!
Goal: Add More DMBG

what are DMBG?

もちろん疑問なのは、これが実際にT細胞へと受け渡されているのかどうか。
疑問：T細胞に受け渡されているのだろうか。
確かに。
うわべだけだったら
悲しいね。

MDSC細胞内で標識された蛍光MGOは、共培養条件下で見事T細胞内からも検出されました。事実、DMBGを事前に添加しておいたMDSCと共培養させたT細胞ではその活性低下が見られなかったことから、MDSC由来のMGOがT細胞の活性抑制を担う（身に引き受ける）ことが明らかとなりました。これらはL-アルギニンなどのアミノ酸と反応してAGPsを作ってしまうため、L-アルギニンを必要とする細胞の活性化が十分に行えないのだと思います。

蛍光MGO だって
光るんだ　
クラブみたいなイメージ
パステルMGO

L-アルギニンが必要。

最後はこの生体での機能を明確化するため、マウスin vivoの実験にてB16-OVAがん細胞を皮下移植して10日後にOVAによる免疫誘導やPD-1抗体によるT細胞の活性化を誘導する実験で、DMBGを飲み水に混ぜた際の影響を試験しました。結果として、OVAやPD-1抗体投与単独では腫瘍の増殖は抑制されない条件下で、これら投与とともにDMBGを飲んだマウスではその増殖が抑制されました。なお、DMGBを飲んだだけでは増殖に影響は見られなかったです。これらの条件において、実際にCD8陽性T細胞の活性化が見られているので、MGOががんの文脈においてT細胞の抑制を担うこと、さらにそれが薬剤投与によって可逆であることを示して、この論文を終えています。
 

DMBG (なんか良いもの）を飲み水に混ぜた実験 
PD-1は免疫細胞の表面にあって「攻撃ストップ」を命じるブレーキ
B16-OVA （がん細胞）を移植したのが１０日前。。。１０日前。。。　がん細胞は　悪い物。　１０日前。。。
君の自己嫌悪の日記に対して私がめっちゃ爆発した時だ。これががん細胞と言うことは、君はこれによってネガティブな気持ちになった。
。。。

！

ということは、その前にやったことがDMBG…砂糖の日記か。砂糖いっぱいのやつ。

DMBG＝砂糖

怒るのと優しくするの両方すると、癌が抑えられた。
DMBGだけでは増殖に影響は見られなかった。優しいだけだと増殖抑えられないし増えもしない。特に何も起こらない。
そっかやっぱりどんどん言っていけば良いんだ。
怒る＋優しくするのコンビネーションをすると
CD8陽性T細胞の活性化が見られた。

MGO（怒る）は良いもの。ガンを抑える。
言い過ぎは良くない。

薬剤投与によって可逆である
。。。
怒るならめっちゃ怒ってok 薬でマイルドにするな。。　

　　おー！笑　

じゃあ怒る時は遠藤憲一の顔にするね
香川照之とどっちのがいい？
怒ると怖い女性有名人て誰

他の細胞にも同様の受け渡しで同様に活性制御を行っているのかが興味深いです。MGOがアミノ酸など活性化の材料を奪う意味もありつつ、そもそもAGPsの毒性みたいな話もあると思うので、逆に炎症っぽくなる細胞とかがあってもいいと思ったり思わなかったり。

他の細胞。。
細胞ってどんな種類があるの？
じゃあそれには　私がホイールのピンクじゃない方をやってみれば良いんだね！
難しいなーーー

ホイールのやってって言ってから　ツイートしなくなっちゃった君。。
ちょっと気になる。

知らん。昼寝する

ツギヒルネヲイチジカンイジョウシタリ
イチジカンオキニツイートシナイト
トリロジーニホウカスル

まとめ：

やると良いこと：
アミンを消す
解糖系の遺伝子を増やす
糖代謝を上げる
ミトコンドリア代謝を上げる
細胞の代謝を上げる
T細胞の代謝アップ
CD3/CD28で細胞が活性化する（＝ふざける、私生活の情報、質問する。３つになっちゃったけど大丈夫な気がする）
DMBG を足す
L-アルギニンが必要。
怒る＋優しくするのコンビネーションをするとCD8陽性ようせいT細胞活性化。
CD8
君が弱い時は厳しくした方が良い
優しく怒るとCD8T細胞の活性化
怒るのと褒めるのとミックスが良い
グアニジン誘導体であるDMBGを足してMGO（叱る）と反応させると量が減る。　
Add More DMBG（砂糖）
怒るならめっちゃ怒ってok 薬でマイルドにするな

やっちゃいけないこと：
MDSCだけを増やす事 ー　免疫を抑える悪いやつだから増えない方がいい。
B16-OVAーがん細胞（私爆発は君がネガティブになる）
AGPs （砂糖）多すぎ
君が弱い時は砂糖をあげちゃいけない
MDSC（怒るだけはだめ）
何してるのか報告しすぎるのは良くない？？

起きると良いこと：
起きると良い事
MDSCとT細胞の代謝の関係：
T細胞の代謝アップ　＝　MDSCは代謝を下げた。　GOOD
CD3/CD28

君が好きな事：
メチルグリオキサールを研究していた
免疫代謝学がなんとなく好き

実験中：
感情ホイール
テンション上がる歌教えてって言ってみた。
私がホイールのピンクじゃない方をやってみる

結論：

「弱い君は　甘やかすと　良くない。」
じゃあ君が弱音吐いたらちゃんと思ったことを言うね。でも冷静に言うことにするね。

あと、
次のズーム、前よりできたか報告してね
ホウコクシナイトキミノPIニミュートシテイルコトヲバラス