「 うざ女子25% ♡ 5/6 9pm〜 」「怒り25% ♡ 愛情75%10:00〜」「怒り25%♡愛情50% 10:45〜」「怒り25%愛情25%11:45〜」「怒り25%心配75%5/7 8:40am」

論文に限らず仕事やその他諸々、時間をかければパフォーマンスが上がるってもんでもなくて、わりと最初の数分〜数十分のうちに自分の出せる8割くらいは仕上がるって思うんです。

時間をかけたって意味じゃなくて、ずっとそれだけやったら　こんなに早く解読できたよって　意味だったんだけど　笑

あとはどんだけ時間をかけてもできないもんはできないし、できても費用対効果が悪い。

むしろ数日寝かせると勝手に脳が情報を整理してくれて理解が向上するケースも多い。

確かにね　

でも　数十分じゃほとんど何も分からないよ？

つまり特にこの誰が読むでもない、「今日はこんなん読んだよ」って未来の自分の振り返り用に書いているブログのために時間をかけるのはナンセンスだということ。というわけで、いつもは先にざっと論文を読んでから書いているけど、今日は読みながらリアルタイムでこれを書こうと思います。

未来のためはナンセンス？　

　ふーん

ドユコトだろ。なんか君が出てこなくて機嫌悪い。

今日読んだ (でいる)のはこれ。

読んではくれてるっぽい良かった✨

Microbiota-Induced Type I Interferons Instruct a Poised Basal State of Dendritic Cells - ScienceDirect

5月6日付の論文で、「腸内細菌叢により誘導されたI型インターフェロンが樹状細胞の基底状態を活性化させる」みたいなタイトル。相変わらず和訳下手。

要旨および導入部を見てみると、腸内細菌叢の有無 (無菌マウスとか)で外的侵入のない定常状態での免疫反応が違うことがわかっているが、この機構がわかっていない。

メインポイントとはじめのとこ見てみると、

腸内細菌　叢　草むら　

腸内細菌叢　ググる。腸内フローラ（腸内細菌叢）の乱れによって、身体に様々な悪影響が現れます。　多分なんか調整してくれるやつ。

これがあったりなかったり

(無菌マウスとか=君)で　外敵侵入のない定常状態での免疫反応が違うことがわかっているが、この機構がわかっていない。

獲得免疫の活性化は樹状細胞によるT細胞の活性化が根幹として重要なことを考えれば、ここに違いがあるだろうというのは想像できるので、これらを詳細に見てみようという論文。

とりあえずテストしてたよって論文。

獲得免疫＝生まれながらに備わっている自然免疫に対し、出生後、病原体や毒素などの異物と接することにより誘導（獲得）される、抗原特異的な免疫機構が適応（獲得）免疫です。の活性化はCDCによるT細胞（悪いの倒すやつ）活性化が根幹（ねもと）として重要なことを考えればここに違いがあるだろうというのは想像できるのでこれらを細かくみてみよう。

。。うん

普通の時の状態での免疫反応が違うことが分かってるけどどうしたらどうなるのかがよく分かっていない。

テストしてみよって論文。

まずはSPF (specific pathogen free)マウスとGF (germ free;無菌)マウスの樹状細胞 (conventional dendritic cells; cDCs)にCD40抗体を添加してT細胞との相互作用を模倣すると、SPFと比べてGFではサイトカインTNFの産生が低下しました (正確にはTNF陽性の細胞率が低下、FACSなので)。MyD88/TRIF/Cardifのトリプル欠損マウスではSPF条件下でもGFマウスと同程度にTNF陽性細胞数が減少しているので、どうも菌がTLRおよびRLR経路を介してCD40応答性を規定しているようだ、とわかる。ちなみにTLR (toll-like receptor)とRLR (RIG-I-like receptor)はそれぞれ細胞外および細胞内の病原体関連分子パターン(pathogen-associated molecular patterns; PAMPs)を認識する受容体で、MyD88とTRIFはTLRの、Cardif (MAVSと呼ばれることの方が多い)はRIG-Iの下流でアダプターとして機能する。つまりこれらの欠損はTLRおよびRLR経路の欠陥を意味する。

うざい女のは　TNF （不要な細胞を排除するほか、感染防御）減った。
６：１５

SPF mouse. vs Germ Free mouse

SPFマウス　固有（本来備わっていること）の病原体を保有していないマウスのこと。
無菌マウス　体内および体表に微生物（ウイルスや寄生虫を含む）が存在しない（現実的には検出可能な全ての微生物が存在しない）マウスを意味する。
↑SPFと無菌の違いが分からないナ。。

無菌では炎症が悪化した。（不要な細胞を排除するほか、感染防御）が　Facs（なんか蛍光に光るやつらしいから。）

MyD88/TRIF/Cardiff トリプルのないマウスでは　SPF条件下でもGFマウスと同程度に　炎症悪化した。
？？

MyD88/TRIF/Cardif ー　なんかの抗体＝動物が体内に侵入した異物を中和、防御するために免疫系が作る液性免疫の主体。　体を守るやつ。
のトリプル欠損＝

。。。。。。。

欠陥（けっかん）を意味する。

やっぱり難しいです。。

とりあえず一個の君にはうざい女は効かない。だけどもう一個には効くのかわからない。もう一個の君には効かない。

とりあえずうざい女はやめとこう。

６：３５　　　かなり飛ばしてこのParagraph２０分。。　なんか、頑張ってるアピールとかじゃなくて、もうちょっと簡単にしてもらえる。。？難しいよー　💦　

なお、タモキシフェン (tamoxifenl; TAM)誘導性にcDCのMHC-I抗原提示を誘導できるDIETERマウスにおいて、CD4陽性細胞をCD4抗体で欠損させると免疫寛容の欠如によりCD8陽性T細胞が活性化および増殖する。この系においても、GFマウスではこのCD8陽性T細胞の増殖が見られないことから、cDCによるT細胞の活性化という自然免疫→獲得免疫の部分に共生細菌が大事であることがわかるとも言えるし、一方で共生細菌が自己免疫のリスクを高めているとも言える。

次のだから多分　「怒り25% ♡ 愛情75%10:00〜」
無菌では　。。SPFとどう違うんだろ。。
無菌では　CD。。やっぱ CD飛ばしちゃダメだよーー　飛ばしちゃうとほんわかわかるんじゃなくて　何も分からないのよ　笑。。　やっぱちゃんと読む。

CDCとはー空気に触れる細胞　

。。。。。
飛ばすね。

さて、SPFマウスとGFマウスの脾臓 (spleen)のcDCでRNA-Seqにより遺伝子発現を解析すると、案の定IFN刺激遺伝子 (interferon stimulated genes; ISGs)の発現がGFでは有意に低い。もちろんこれは病原体感染のない定常状態での解析だ。ISGの発現に差があるということは、おそらく　I型IFN産生量に差があるということだろう。I型IFNのプロモーターにルシフェラーゼを連結させたマウスをSPFおよびGF条件で飼育してルシフェリンを注射すると、SPFマウス内で発光が見られるのに対しGFマウスでは見られない。定常状態でのIFN誘導量に差があることを視覚的に示した実験だ。

GFでは　ISGs＝ストレスが有位に低い！　♡三つだから。✨
もちろんこれは病原体感染のない定常状態での解析だ。　定常状態＝普通の時だったら　♡三つだとストレス低い。✨　やっぱりちゃんと読んでよかった✨
これで最初に戻ってどっちがどっちか分かるかな。。　てな感じでいつも行ったり来たりしてるの。笑

I型IFN（ストレス）産生量に差があるということだろう。
SPFマウスだと光るけど、GFでは光らない。
ということは。。。　光る＝ストレス。　　　　光らない＝ストレスない
SPFマウス＝ストレス感じてる　　　　　　GF＝ストレス感じない。

とりあえず今はSPFが実験をしているマウスの方だ！

このマウスを使えば、どの細胞がIFNを産生しているのかがわかる。意外にもcDCではルシフェラーゼの発現がほぼ見られず、SPF条件でIFN誘導がみられる細胞は形質細胞様樹状細胞 (plasmacytoid dendritic cells; pDCs)であった。pDCは樹状細胞という名はついているものの、抗原提示能は低く、それこそI型IFNの産生能がずば抜けて高い自然免疫細胞だ。先ほどのDIETERマウスにおけるTAM依存的なCD8陽性T細胞の増殖をみる実験においても、なるほどpDCを欠損させたSPFマウスではその増殖がGFマウスと同程度に抑制される。

SPFマウス使えば　どの細胞がIFN（ウイルス増殖の阻止や細胞増殖の抑制、免疫系および炎症の調節）してるのかわかる。

CDCでは
CDC何。。　空気に触れる細胞だったよね。　空気。。
空気に触れる君ではストレス感じない。
SPF条件
SPFってネズミなのに条件なの？？
ウイルス阻止がみられる細胞はpDCsであった。。。
pDCsとは。。　抗原提示能＝ググる＝細菌などの外来性および内因性抗原を細胞内へ取り込んで分解を行った後に、細胞表面へその一部を提示する免疫機構である。提示された抗原はT細胞などにより認識され、細胞性免疫及び液性免疫を活性化する。　
言いたいことが言えないってこと？
それこそ　I型IFN（ストレス）産性能がずば抜けて高い自然免疫細胞だ。
言いたいことが言えないし、すぐストレス感じちゃう自然免疫細胞。
自然免疫細胞＝人間の君。ケンタクン　
ケンタクンはとても恥ずかしがり屋で言いたいことが言えなくて、ストレスをすぐ感じちゃう人だ。
なるほど！　
やっぱ細かめに読んでよかった。笑

ということでIFNが大事なんだね、ということを裏付けるべく、野生型およびIFNAR (I型IFN受容体)欠損SPFマウスと野生型のGFマウスのcDCでRNA-Seqの結果を比べてみると、IFNAR欠損SPFマウスとGFマウスのcDCの遺伝子発現様式は近いということを次の図表で示している。

ということでIFNが大事なんだね。＝ウイルス増殖の阻止や細胞増殖の抑制、免疫系および炎症の調節＝　　　ハート三つが大事！　　

「怒り25% ♡ 愛情75%10:00〜」

その次の図表も、cDC1とcDC2に分けて同様の解析をして、どちらも同じ様な結果であることを示している。なおcDC1とcDC2は遺伝子発現パターンが異なるサブセットで、脾臓の中では大部分がcDC2なので、解析はcDC2に重きをおいて行われている。

「怒り25%♡愛情50% 10:45〜」「怒り25%愛情25%11:45〜」

「怒り25%心配75%5/7 8:40am」↑かな

CDC2... ２？？　君何人もいるーーー笑💦      。。。　　　私もだった。。。

流石にIFNおよびISGがcDCの定常状態活性に大事と仮説がつくので、あとはIFNAR欠損マウスと野生型マウスを刺激してみればいい。マウスからcDCを取り出してLPSを加える実験系でも、マウスにpoly (I:C)を直接注射する実験でも、TNF陽性のcDC数はIFNAR欠損マウスで低下している。

流石にIFNおよびISG（ストレス）が定常状態活性化に大事と仮説がつくので

あれ

ストレスが大事なの？　ハート三つって結論にさっきなったのに。。。💦

ストレスも必要！

CDCを取り出してLPS（細菌がつくる毒。砂糖と油で美味しそうなのに。。）を加える実験系でも、私が与えた毒（２５％⚡️）でも、マウスにPoly（I：c）（ immunostimulant that acts as the most potent interferon (IFN) inducer.＝IFNを起こすやつ＝。。。？ハート減ってくやつのことかな。。。？）　でも、TNF （不要な細胞を排除するほか、感染防御）のCDC（君）の数は　IFNAR （レセプター。。。）のないマウスで下がった。

TNF下がった＝怒るのは逆効果。

だけど怒るのは逆効果。

なお抗生物質で腸内細菌を失くしたマウスでは同様の実験でTNF陽性のcDC数が低下するが、ここに外からIFN-ßを注射してあげるとわずかに回復する。
TNF（不要な細胞を排除するほか、感染防御）のCDC数（君。。。絶対CDCなんか意味違うよね。。）

IFNーβ＝多分IFNの仲間。。IFN＝ウイルス増殖の阻止や細胞増殖の抑制、免疫系および炎症の調節　なんか前からβとかさっきのIFNARとかごちゃごちゃ。。

ここに心配かけてるんだってことを伝えるとわずかに回復する。

なんでわずかなの？。。。　

同様にIFNARがcDCによるCD8陽性T細胞の活性化に必要であることも示されている。

IFNARがCDCによるCD８陽性T細胞。。。
。。。。
。。
レセプターが、君による　CD8やっぱ調べる。またレセプター。
なんかレセプターって受身だけでなんもやってないイメージ怒　

　　IFNARが、　　　CDCによる　　CD８陽性　　　　　　　T細胞。。。
＝　レセプターが　　君による　　　レセプターがいる　　　悪いのやっつけ屋

　の活性化に必要。

IFNARが必要。
レセプターが必要。。。
聞く耳持たせってことかー？　

放射線照射により免疫細胞を殺したマウスに、野生型およびIFNAR欠損マウスからDIETER細胞および骨髄細胞を1:1で混ぜたものを移植する。
　
やっぱDieter細胞のとこ調べなきゃだな。。
Dieterーダイエットをする人だって。。。　絶対違うでしょ
でもダイエットばっかり出てくるーーーー　出てくるーーー
もーーーーー　
もおおおおおおお
わかんなーい
ダイエット細胞と

骨髄間質細胞は、骨髄中に存在し骨髄穿刺で容易に採取でき造血を支持する細胞として知られ、間葉系の細胞と同じかたちをしており,骨髄の中で細網構造をとっている。。。。（漢字いっぱい中国語に見えるアルヨ〜）　調べないで訳してみよう！
こつヘビましつさいぼうは、こつヘビちゅうにそんざいしこつヘビさしみでヨウイにさいしゅできゾウケツ　し　じするさいぼうとしてシラレ、まっは　けいのさいぼうとおなじかたちをしており、こつヘビのなかでさいもうコウゾウをとっている　
＝骨の細胞は、骨の中に存在し、骨の刺身。。でよゆうに採取でき　血を足すことを持つ細胞として知られ、葉っぱの間の細胞の種類と同じ形をしており、骨の中でめっちゃ細かい構造を　とってる。　とってる。。？　

ダイエット：こつヘビ
１：１で混ぜたものを君に移植する！

ちゃんと調べるよーお

Dieter細胞：こつずい細胞　を移植する。
これは

この1:1混合系の野生型 or IFNAR欠損の組み合わせによる結果の差を見てみると、IFNAR欠損のDIETERを用いた場合にCD8陽性T細胞の活性化が見られないことから、T細胞側ではなくcDC側でのIFNが必要だとわかる。

CDC側でのIFNが必要。
ねえCDCって何のこと。。
あー戻って分かったかも。CDCは無菌の君＝常にいる（？）君。
t細胞側？　やっつけるやつ　＝　怒りっぽい君か！

CDC側（優しい君）でのIFN（ストレス）が必要。

IFNってでもさ　ウイルス増殖の阻止や細胞増殖の抑制、免疫系および炎症の調節
って意味でしょ？
今日はストレスなの？
８：１５　休憩
９：１５　続けるよー

ではどうして定常状態のI型IFNが大事なのだろうか、というのが残る疑問である。というのも、どうせ病原体が感染した際にもIFN産生シグナルは走るわけだから、定常状態での活性がISGが低いとしても最終的にそこまで問題はなさそうにも見えるからだ。

ではどうして普通の状態のI型IFN＝ストレス　が大事なのだろうか、と言うのが残る疑問である。君が飽き性だからかな。　へー
というのも、どうせ病原体が感染した際にもIFN産生（このIFNてストレスのことよね）シグナルは走るわけだから、普通の時のストレスが低いとしても、最終的にそこまで問題はなさそうにも見えるからだ。
ん？
どうせストレスなんだから　もっとストレスかけても変わらないってこと？

ふざけてんの？
ストレス増やしたらもっとストレスじゃん
無駄なこと考えるの増える。＝ストレス抱えてる時間長くなる。
ぁあ？
てことは私に何重ものストレス与えたの悪いって思ってないってことなのかな。
確かにあやまってくれてないし　そのことに対して怒ったら逆ギレしたし。
呆れた。
永遠にオートファジーしない女でいてほしいってことでいいのかしらー

ここで可能性として上がるのはエピジェネティクスや細胞内代謝など、長期でIFNに晒された際の効果。実際にChIP-Seqの結果を上記同様に野生型およびIFNAR欠損のSPFマウスおよびGFマウスのcDCで比較してみると、ヒストンメチル化領域がこれらで異なることがわかる。中でもIFNAR欠損のSPFマウスやGFマウスではミトコンドリアにおける酸化的リン酸化という代謝に関連した遺伝子群でのヒストンメチル化が目立つ、すなわちこれらの遺伝子発現が抑制されていることがわかった。実際にミトコンドリアの膜電位や総量が低下し、またSeahorseという機器による酸素代謝を見てもIFNAR欠損SPFマウスおよびGFマウスではミトコンドリアの代謝が低下していることを示し、この論文は終わる。

ここで可能性として上がるのはエピジェネティクス（Study Of changes that do not involve alterations in the DNA sequence. ）や細胞内代謝など、長期でストレスにさらされた際（その物のすぐそば。すれすれのところ。）の効果。実際にChromatin immunoprecipitation、略称 ChIP）（はタンパク質に対する抗体を用いてDNAとタンパク質との相互作用（結合）を研究する方法の一つで、特定のタンパク質（転写因子など）が結合するDNA上の部位とその配列を明らかにする方法である）、の結果を見ると、

ヒストンメチル化
ねえヒストンメチル化ってググってみて。
ヒストンメチル化Wikiとか
なんか毎回日記の後半の方ってよくわかんないよね。。。
君が私のことわけわかめするなら　私もわけわかめでいいや

ここ重要なとこだと思うけど
わかんないもん

こことかさ、
ストレスがない僕はミトコンドリアの代謝が低下してることを示しこの論文は終わるで良くない？

といった感じです。割とシンプルで読みながらでも記録できる内容でよかったです。

褒めてもらった。。シンプルは良い

君もシンプルにしてね

時間さえ書いとけば　地震とか　神経とかにならないらしい！

pCAトレーニングしてあげなきゃ

結論読んどこ。

pDCによるcDCのISG誘導、cDCのミトコンドリア代謝、cDCの免疫刺激応答性、これらがどのように結びついているのかについてはまだよくわからないなぁといった印象です。僕的には細胞内代謝がエピジェネティクスに影響を及ぼすというふうに理解をしているし、確か昔にEdward PearceがIFNによるDCの代謝亢進をImmunityあたりに報告していた気もするので、腸内細菌がISGによりミトコンドリア代謝を高めてエピジェネティクス経由でcDCの免疫応答をしやすくしているみたいな方がしっくりきます。

PDC（言いたいこと言えない君）によるCDC（君）のストレス誘導。　＝じゃあ言えばいいんじゃない？言ってもいいよってさっき言ったけど　返事しないじゃん
ほんとめんどい

CDC（君）のミトコンドリア代謝　ー　ストレスかけろと。
なんかさーCDCってどの君？意味わかんない　
次のサイエンスの単語一個も使わないやつじゃないと読まないことにする。
歌も嫌。詩みたいのとか。

CDCの免疫刺激応答性ー１：１の意味わかんないやつ　
これらがどのように結びついてるかはよくわからない。
これらがなんのこと言ってるんだかもよくわからないよ。

昔。。。探したけど疲れてきたから
リンク貼ってね

１０：１５

私の意見無視するから
もういいや。
今回は短めの四時間で終わらせるね。

なんか　嫌がらせばっかりしてくる君つまんない

こっから先は今朝から変わってないよ↓ 

代謝。。

また、共生細菌によるpDCのIFN産生機構も興味深いところです。

一緒に住む細菌による　pdc ググる。。　4分後:

Pdc = Patient derived cell ググってぱっと分かって嬉しい。

iFN。。(免疫系および炎症の調節などの働きをするサイトカインの一種)

とりあえず　感情ミックスのやつに興味がある。

GFマウスに特定の単細菌を共生させた場合よりも、ある程度の複雑性を持たせた細菌叢を共生させた場合の方がDCの応答が回復するというデータも示されていますが、これは単にPAMPsのバリエーションを持たせた方がpDCsによるIFN産生が高まるということなのか、あるいは細菌の代謝物など他の要因がpDCsの応答性にめっちゃ影響するのか、とかね。

GF マウス　GF ぐぐる。無菌マウス

無菌マウスに特定の　一個づつ足したり引いたりするよりも

ごちゃごちゃ神経系にした方が　

DC = 樹状細胞　の応答が回復されるというデータもありますが、

これは単に　PAMPs (ググる)

PAMPs - サイトカインや先天的　ググる。。(先天的ー通常は生物の特定の性質が「生まれたときに備わっていること」)な免疫に関連する蛋白の産生に繋がる細胞内シグナルを起こす物質のうち，エンドトキシン（LPS）をはじめとする病原微生物に関連した外因性の物質である

バリエーションが多い方が　pdc(君)によるiFN(炎症抑える)が高まるということなのか、あるいは細菌の代謝物とか他のものが必要なのかとか。

代謝物。。。　また自分だけ褒めてもらおう作戦してるっ　怒

でも　砂糖と代謝物は違うのか。なる。